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　　出品：新浪财经上市公司研究院

　　作者：nf

　　恒瑞医药目前的日子不好过。

　　目前医药行业的大环境并不乐观，医保的控费、“集采”的持续推进让目前仿制药收入占比依然较高的恒瑞医药业绩持续面临压力；过去fast follow策略做出的me too创新药面临一定的同质化竞争压力，因此面临医保砍价的时候降价幅度也较大；与此同时，公司持续向创新药企转型过程中，研发和国际化支出又必不可少。三重压力让恒瑞医药在转型过程中维持公司业绩的稳定性变得较为困难。

　　为了应对这种局面，恒瑞也逐渐开始转变思路：一方面通过变更会计政策和精简人员、减少固定成本等手段“节流”以美化报表；另外，公司也开始打破传统与外界合作并引进补强管线。

　　恒瑞医药全球研发总裁张连山表示：“过去，恒瑞不愿意做引进，是因为公司内部本身就有很多好的项目。但未来，恒瑞的思路将会非常清晰，任何比恒瑞做得快、做得好的项目，恒瑞都会愿意尝试去合作，并将它推向市场。“

　　恒瑞医药BD（商务拓展）负责人陈东则表示：”公司有5-6个人专门负责收集信息，关注TOP40的大药企每季度新开的临床、新引进的产品、新公开的专利等，从动向中学习MNCs（跨国公司）关注什么、看好什么，以得到BD的灵感。”

　　之后恒瑞BD动作不断，多针对临床III期试验或上市审批阶段的即将投入商业化的品种，同时相关药物也与恒瑞自身管线有较强的协同性。

　　8月25日，恒瑞医药与大连万春达成协议，大连万春授予恒瑞GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发及独家商业化。按研发和市场化的不同节点，普那布林首付款及里程碑付款不超过13亿元，首付款为2亿元。同时，恒瑞对大连万春进行1亿元的股权投资。

　　9月5日，恒瑞医药与天广实生物达成协议，天广实生物授予恒瑞针对第三代抗CD20单克隆抗体MIL62在国内的排他性独家商业化权益，同时与恒瑞共同开展MIL62与公司产品联合用药的临床开发。与此同时，恒瑞拟作为基石投资人向天广实生物进行约3000万美元的股权投资。

　　11月21日，恒瑞医药宣布与基石药业达成协议，引进抗CTLA-4单克隆抗体CS1002在大中华地区研发、注册、生产和商业化的独占权利。恒瑞医药将向基石药业支付人民币5200万元的首付款，并将根据实际年净销售额向基石药业支付累计不超过人民币 11.85 亿元的里程碑款。

　　万春医药作为公司集中开始BD的“开山之作”，按说应该不容有失的。然而就是这个即将上市获批的品种，却成为了恒瑞的黑天鹅。

　　美东时间12月1日，万春医药宣布收到美国食品和药物管理局（FDA）关于普那布林的新药申请（NDA）回应函。回应函显示万春医药的普那布林目前临床试验结果不足以支撑有效性，未能获批上市，需要进行第二次临床III期试验。

　　受此消息影响，万春医药当天暴跌61.39%，次日继续暴跌9.94%，再次日续跌9.46%。市场对普那布林的未来持相当悲观的态度。

　　12月2日，恒瑞医药更新披露了与万春医疗的合作进展，称已经向大连万春支付了2亿元首付款，但尚未开展任何关于普那布林的临床研究。同时，拟向大连万春进行的1 亿元股权投资尚未缴款，股权也未交割。关于产品后续研发计划以及合作事项，双方近期将进一步协商。考虑到普那布林可能也不会被NMPA批准，因此，从8月25日到12月2日，短短三个月时间，恒瑞医药已经支付的两亿人民币首付款存在打水漂的可能性。

　　考虑到普那布林的试验在协议和终点方面多次改动，且数据披露多次前后不一致的问题。市场研究机构Night Market Research即在今年9月初明确指出万春医药存在对临床试验的控制不足、对临床结果存在不良披露，且管理层的陈述自相矛盾等问题。因此，恒瑞医药对万春医药的投资可能存在对外BD不够慎重的问题。

　　同时，万春医药的失败，也提醒了恒瑞医药甚至是国内医药行业向创新药和国际化的转型不会一帆风顺的，尤其是创新药的风险是非常大的，需要漫长的投入期，而且失败可能发生在三期临床乃至上市注册的各个阶段。

　　过去几年，中国医药行业取得了长足的进步，但是行业开发的新药多为对标海外创新药公司已经发现靶点的“me too“，属于“摘取低垂的果实“。然而随着国内药企同质化竞争的情况加剧，政策也开始转向，2021年7月2日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿，并明确指出：新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。政策的导向已经明显转向鼓励me better和first in class。

　　恒瑞医药的转型或许是一个样本，过去恒瑞医药的创新药全部采用fast follow策略，也就是在原研药的基础上进行创新做me too。而随着国内医药行业me too时代的过去，未来恒瑞医药包括其他药企都亟需要回答”更难的题“也是”必答题“：即如何在创新药和国际化上做出成果。

　　“集采”、研发及国际化致业绩持续承压未来业绩面临一定压力

　　今年以来恒瑞医药业绩出现了罕见的下滑，前三季度公司营收为201.99亿，同比增4.05%；归母净利润42.07亿，同比降-1.21%。

　　正如前文所言，目前医药行业的大环境并不乐观，医保的控费、“集采”的持续推进让目前仿制药收入占比依然较高的恒瑞医药业绩持续面临业绩压力；过去fast follow策略做出的me too创新药面临一定的同质化竞争压力，因此面临医保砍的时候价降价幅度也较大；与此同时，公司持续向创新药企转型过程中，研发和国际化支出又必不可少。三重压力让恒瑞医药在转型过程中维持公司业绩的稳定性变得较为困难。

　　一方面，传统仿制药仍然占据恒瑞医药的收入大头，中报显示仿制药目前在营业收入中占比依然超过60%。

　　今年上半年国务院办公厅发布《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，从明确覆盖范围、完善采购规则、强化保障措施、完善配套政策、健全运行机制五个方面提出了推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的具体举措。2月，国家组织开展44个药品品种第四批带量采购工作，5月起陆续落地实施。6月，国家组织开展 60 个药品品种第五批带量采购工作，采购品种和品规数均为历次之最。

　　带量采购工作继续常态化、制度化向前推进。

　　自2018年以来到今年中报，恒瑞医药进入国家集中带量采购的仿制药共有28个品种，中选18个品种，中选价平均降幅72.6%，对公司业绩造成较大压力。而且考虑到带量采购工作继续常态化、制度化向前推进，那么仿制药持续降价的压力可能在中期持续。以恒瑞医药拳头产品注射用造影剂碘克沙醇为例，2020年其中标集采，销售收入达到20.78亿，占当年总营收的7.49%。而今年上半年则因为价格问题落选第五批集采。

　　同时，不光是仿制药，恒瑞医药过去fast follow策略做出的me too创新药也面临一定的同质化竞争压力，因此面临医保砍价降价幅度也较大。以同样恒瑞医药的拳头产品卡瑞利珠单抗为例，因为面临信达生物的信迪利单抗、百济神州的替雷利珠单抗等的竞争压力，纳入医保价格下降较多，其自今年3月起开始执行医保谈判价格，价格从19800元下降至3000元，降幅高达85%。不过今年上半年恒瑞医药的创新药实现销售收入52.07亿元，占整体销售收入的39.15%，达到历史最高，转型也初见成效。

　　在恒瑞Q3的业绩交流会上，恒瑞方面也表示：“PD-1的量在增长，但是降价幅度特别大，放量速度短时间内赶不上降价速度。三季报当中也有股权激励的计提，提了一个多亿。如果完不成，前三季度的计提全部充回。”

　　同时，创新药企的商业模式其实需要成本前置，扩充管线需要加大研发投入和对外BD，且新药开发都面临较大的不确定性，不过新药一旦成功，可以有较高的壁垒和专利保护。尽管目前恒瑞的仿制药和创新药版块都面临较大的控费压力，但是想要转型，扩张管线，恒瑞依然需要先期投入较多的费用进行研发和国际化。收入和支出端同时的压力让公司的业绩持续面临一定的压力。

　　研发创新方面，恒瑞继续加大研发投入。中报显示，目前公司在国内外共开展240多个临床项目，其中包括国际多中心临床23个，由于临床各项费用的上涨以及国际化临床项目数量的不断增加，报告期内累计研发投入25.81亿元，比上年同期增长38.48%，研发投入占销售收入的比重达到19.41%，

　　国际化方面，公司继续加大国际化战略实施力度，报告期内公司海外研发支出共计6.43亿元，打造国际化的临床研发团队、布局创新药物国际临床试验的步伐不断加速。报告期内，公司共开展23项国际临床试验，其中国际多中心Ⅲ期项目7项，涉及肿瘤项目9项，非肿瘤项目14项，并有10余项研究处于准备阶段，共启动86家海外中心。

　　重重压力之下，对于未来的业绩展望，公司也表示有一定的压力。

　　恒瑞医药Q3业绩交流会上有投资者咨询：集采价格已经反应到Q3财报，最坏的情况过去了吗？未来要面对单位数增长？恒瑞则表示：数据反应的是第四批集采。Q4报告对第五批集采的反应会更明显，有两个10亿的品种入选。创新药现在面临最差的情况，PD-1竞争激烈，刚进医保的药还没有放量。要有一些时间做转型。公司有很多的技术平台，II期的产品也可能提前上市。从数据上看，Q4不会很好看，明年也会有集采带来压力。仿制药在集采中该丢就丢，但还是能带来营收。氟唑帕利还没进医保，未来市场很好。CDK4/6抑制剂覆盖的患者会更多，在加速审评。未来要多关注创新产品带来的营收。

　　变更会计政策收上交所监管函精简人员以控费

　　面临业绩上持续的压力，恒瑞也尝试通过变更会计政策和精简人员等方式来对冲。

　　11月19日晚间，恒瑞医药发布关于会计估计变更公告，恒瑞医药这项会计准则的变更主要是计划将处于临床三期的在研项目进行资本化处理。在此之前，公司基于谨慎性原则将内部研发项目的所有支出于发生时计入当期损益，恒瑞医药一直将研发支出进行费用化处理。

　　如果做资本化处理，可以在满足一定条件时，将研发支出确认为无形资产，在未来无形资产使用期间，以摊销方式计入损益。此次变更后，公司将根据研发项目所处不同阶段加以区别对待。其中，药品研发进入三期临床试验（或关键性临床试验）阶段后的研发支出，即开发阶段支出，经评估满足资本化条件时，计入开发支出，并在研究开发项目达到预定用途时，结转确认为无形资产。不满足资本化条件的开发阶段支出，则计入当期损益。

　　公司称，对研发支出资本化时点的估计进行变更，使公司研发费计量更加符合公司实际情况。

　　然而11月29日，针对恒瑞医药决定对研发支出资本化时点的估计进行变更，上交所向恒瑞医药发出监管工作函。次日，恒瑞医药回应称，交易所对公司会计政策明确了一些具体要求，提醒了一些注意事项，是交易所履行日常监管工作。

　　恒瑞的会计政策调整其实是相对合理的，因为临床三期的在研项目基本上已经有了较高的确定性。不过创新药的失败可能发生在临床的各个阶段，三期甚至注册阶段也有失败的可能性，因此其实原来的会计政策可能更为慎重保守。变更可能也体现了公司面临的业绩压力，公司或许也只是无奈之举。

　　除了变更会计政策之外，恒瑞也提出了“精兵简政、资源整合、加强管理、提质增效”的十六字方针。今年上半年，“恒瑞医药裁员”的信息在网上广为传播，公司也只是简单回应。公司三季度显示，公司前三季度管理费用为15.39亿，同比大幅减少18.37%。公司在业绩交流会上也表示：收入承压，要减少支出，增加效率。人事的调整（裁员）会有管理费用的节约，在Q4会有反应。明年反应得更多。

　　买入被质疑的万春医疗普那布林权益结果未能获批三个月或两亿打水漂

　　业绩压力之下，恒瑞也逐渐转变思路，放弃完全自研，对外BD动作不断，且多针对临床III期试验或上市审批阶段的即将投入商业化的品种，同时相关药物也与恒瑞自身管线有较强的协同性。

　　万春药业由黄岚博士于2013年创立，并在2017年登陆纳斯达克。普那布林是万春医药的核心产品。普那布林由万春药业自主研发，是在从海洋焦曲霉菌中分离得到的天然产物Phenylahistin结构基础上，经构效关系研究，合成出的二酮哌嗪类微管蛋白抑制剂，作为一种first in class免疫抗肿瘤药物，能够通过激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1），加速树突状细胞（DC细胞）的成熟及促进抗原呈递，直接激活T细胞来杀死肿瘤细胞，可用于非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　此外，普那布林还可以阻止由化疗药物诱导的骨髓中性粒细胞的损伤，达到早期保护作用，以一个不同于G-CSF（粒细胞集落刺激因子，可促进中性粒细胞的增殖和分化）的作用机制预防早期化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）。

　　2020年6月，万春药业宣布，普那布林用于重度中性粒细胞减少症（CIN）的临床试验达到主要研究终点，成为国内在CIN适应症治疗上的重大突破。2020年9月， 普那布林先后获得中、美药监机构在预防CIN领域的“突破性疗法”双认定。2021年，普那布林的CIN适应症新药上市申请先后获得美、中受理并被授予“优先审评”资格。

　　考虑到普那布林在CIN领域的突破让其被广泛用于各种免疫肿瘤学药物的联合研究，联用可以增强PD-1 / PD-L1抗体的作用。恒瑞医药在肿瘤领域深耕多年，自身的化疗药物体系包括PD-1产品刚好可以与普那布林联用。

　　因此今年8月底，恒瑞医药与万春医药子公司大连万春签署了《增资入股协议》和《普那布林产品合作协议》，恒瑞医药拟以自筹资金入股大连万春，并获得在大中华地区联合开发及独家商业化普那布林的权益，按照协议，这笔合作总金额将达到14亿元。恒瑞医药将对大连万春进行1亿人民币股权投资，并支付总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款。

　　万春医疗作为公司集中开始BD的“开山之作”，按说应该不容有失的。然而就是这个即将上市获批的品种，却成为了恒瑞的黑天鹅。

　　美东时间12月1日，万春医药宣布收到美国食品和药物管理局（FDA）关于普那布林的新药申请（NDA）回应函。回应函显示万春医药的普那布林目前临床试验结果不足以支撑有效性，未能获批上市，需要进行第二次临床III期试验。此次拒绝的NDA是普那布林与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合用于预防化疗诱导的药物，用于中性粒细胞减少症。FDA的CRL指出，单一注册试验（106期3期）的结果不足以证明其益处，需要第二次良好对照试验来满足支持CIN适应症的实质性证据要求。

　　受此消息影响，万春医药当天暴跌61.39%，次日继续暴跌9.94%，再次日续跌9.46%。市场对普那布林的未来持相当悲观的态度。

　　12月2日，恒瑞医药更新披露了与万春医疗的合作进展，称已经向大连万春支付了2亿元首付款，但尚未开展任何关于普那布林的临床研究。同时，拟向大连万春进行的1 亿元股权投资尚未缴款，股权也未交割。关于产品后续研发计划以及合作事项，双方近期将进一步协商。考虑到普那布林可能也不会被NMPA批准，因此，从8月25日到12月2日，短短三个月时间，恒瑞医药已经支付的两亿人民币首付款存在打水漂的可能性。

　　考虑到普那布林的试验在协议和终点方面多次改动，且数据披露多次前后不一致的问题。市场研究机构Night Market Research即在今年9月初明确指出万春医疗存在对临床试验的控制不足、对临床结果存在不良披露，且管理层的陈述自相矛盾等问题。因此，恒瑞医药对万春医疗的投资可能存在对外BD不够慎重的问题。

　　Night Market Research指出的普那布林问题包括：万春在NSCLC中的3期试验（NCT02504489），称为DUBLIN-3，是一项单盲研究，在二线或“2L”患者（一线治疗失败的患者）中比较了普那布林和化疗药物多西他赛的组合与多西他赛单药治疗。

　　主要终点是总生存期 （OS），次要终点包括肿瘤缓解率 （ORR）、无进展生存期 （PFS） 和中性粒细胞减少症的发生。8月4日，万春宣布该试验达到了主要和几个次要终点。但万春并未披露几个关键数据点，因此Night Market Research认为这万春的临床存在一定问题。

　　最重要的遗漏是披露平均和对数等级OS 显著性而不是中位OS。中位数是肿瘤学试验中的标准描述性统计量，因为它可以减轻异常值的影响。此外，没有披露实际值。万春仅共享均值和对数OS的统计显著性。2020年20-F从同一DUBLIN-3部分中删除了“中位总生存期”，万春也没有披露风险比 （HR），这是试验组之间风险差异的标准衡量标准。万春首席医疗官 Ramon Mohanlal 表示HR “在预期范围内”，但在第二天提交给SEC 的文件中，同一张幻灯片的HR为0.82，在公开数据的背景下，0.82 HR 暗示整体数据没有临床意义。美国临床肿瘤学会 （ASCO）在 NSCLC试验中定义了低于0.8的具有临床意义的HR目标

　　此外，Night Market Research还认为万春的CIN试验存在改变试验中期的终点和盲法、重大协议违规和相互矛盾的数据报告等问题。Night Market Research估计只有大约10%的患者在CIN试验中从美国招募，而在注册试验中则为零。因此被FDA拒绝不出意外。

　　考虑到相关问题，恒瑞医药对万春医疗的投资可能存在对外BD不够慎重的问题。

　　同时，万春医疗的注册失败，也提醒了恒瑞医药甚至是国内医药行业向创新药和国际化的这种转型不会一帆风顺的，尤其是创新药的风险是非常大的，需要漫长的投入期，而且失败可能发生在三期临床乃至上市注册的各个阶段。

（责任编辑：田云绯）